第九章 鎮靜催眠藥及抗焦慮藥
重點章節
苯二氮卓類藥物代表藥物的結構特點、理化性質、代謝化學和構效關系，推測藥物的化學穩定性、體內代謝物藥理活性，可能產生的毒副作用
分值：1~2分
大綱要求
苯二氮卓類藥物的結構特點、理化性質、代謝化學和構效關系，推測藥物的化學穩定性、體內代謝物藥理活性，可能產生的毒副作用。
代表藥物：地西泮、奧沙西泮、硝西泮、三唑侖、艾司唑侖、阿普唑侖、咪達唑侖、依替唑侖
概述：鎮靜催眠藥和抗癲癇藥均屬于中樞神經系統抑制藥物。鎮靜藥和催眠藥之間沒有絕對的界限，
小劑量時，可產生鎮靜作用，消除患者的緊張和焦慮不安
中等劑量時可進入睡眠狀態，
大劑量時因產生深度抑制而有全身麻醉作用
一些鎮靜催眠藥還能抗癲癇、抗震顫等
知識點一、苯二氮卓類藥物-必考點
作用于gaba（γ-氨基丁酸）受體
分子中含有1,4-苯并二氮卓片段
1.構效關系：
（1）3 位引入羥基降低其毒性，
保留原藥的活性；羥基的引入增加分子極性
易于與葡糖醛酸結合排出體外，較原藥更安全
3 位引入羥基，產生手性碳
光學異構體的活性有差異
與七元環的構象有關
不同的構象使藥物與受體的親和力不同
（2）7位有吸電子基可增加活性
吸電子越強，作用越強，次序為 no2 > br > cf3 > cl
（3）5位苯環的取代是產生藥效的重要基團之一，無苯環則無鎮靜催眠活性。
5位上的苯環的2’位引入體積小的吸電子基團（f、cl）可使活性增強。
（4）1位和2位并入三氮唑可提高穩定性， 不僅增加藥物的穩定性，還提高了藥物與受體的親和力
（5）4,5位雙鍵是重要的藥效團
飽和時可導致活性降低。
并入含氧的惡唑環，可減少4,5位開環代謝。
如奧沙唑侖、鹵沙唑侖和美沙唑侖
這些藥物在體外無效，在體內其含氧環可在代謝過程中出去，重新得到4,5雙鍵而產生藥效
（6）生物電子等排體
仍有較好的鎮靜催眠作用。
（7）1位氮上的取代基
在體內可發生去羥基化，生成的物質多有鎮靜催眠活性，作用時間較長
2、理化性質
結構中具有1，2位的酰胺鍵
4，5位的亞胺鍵
在酸性條件下都容易水解開環
這是該類藥物不穩定、作用時間短的原因
3、代謝
代謝主要在肝臟進行，
代謝反應有n上去羥基、氮氧化合物還原
、芳烴和烷烴的羥基化等官能團化反應。
其中n-羥基和c-3位上羥基化可得到活性的代謝物
苯二氮卓類藥物作用于中樞系統，此類藥物有依賴性和成癮性的危險，被列為國家二類精神藥品
代表藥物
1.地西泮（安定）
用途：失眠、抗焦慮、抗癲癇
遇酸堿受熱，可水解開環失效，
水解開環發生在1,2位或4,5位間，
平行進行（苯二氮卓類藥物共性）
4,5位間開環為可逆性水解
在體溫和酸性條件下開環
開環產物進入堿性腸道后
又閉環成原藥
不影響藥物的生物利用度
代謝：n上去甲基、c-3位羥基化
c-3羥基化產物仍有活性（奧沙西泮）
2.奧沙西泮（精ⅱ）
是地西泮的活性代謝產物
c -3 位為手性中心，
右旋強于左旋，臨床使用消旋體
本品在酸性溶液中加熱水解，生成芳伯胺，經重氮化反應與β-奈酚偶合，生成橙色的偶氮化合物，放置后色漸變深。此反應與1-位甲基取代的苯二氮卓藥物區別
臨床用途：
奧沙西泮的作用與地西泮相似，
但較弱。
副作用很輕
半衰期短，清除快，適用于老年人或腎功能不良者
3.硝西泮
7-硝基取代
具有催眠、抗焦慮
及較強的抗驚厥作用，
口服吸收迅速，血漿蛋白結合率高
代謝為硝基還原及乙酰化產物，無活性
特點為引起近似生理性睡眠，抗驚厥作用強
4.三唑侖
三唑環與苯二氮環并合
脂溶性加大，易進入中樞系統
為短效鎮靜催眠藥
代謝產物為1-羥甲基和4-羥基三唑侖
由于致眠作用強，起效快，按一類麻醉藥管理
5.艾司唑侖（舒樂安定）
1,2位合并三唑環，
不易水解，穩定性增加活性增強
酸性、室溫 5,6位水解，堿性可逆閉環
主要用于鎮靜、催眠和抗焦慮
作用強，用量少，毒副作用小，對肝腎功能、骨髓等均無影響，治療安全范圍大
6.阿普唑侖
與艾司唑侖區別是1位甲基取代
蛋白結合率低
代謝：
4－羥基的代謝產物有抗焦慮活性
臨床用途：其作用比地西泮強 10 倍
本品主要用于各種焦慮癥
7.咪達唑侖
阿普唑侖的6位苯環上
2‘位上增加f取代
代謝產物為1-羥基甲基
4-羥基咪達唑侖
抗焦慮、催眠、抗驚厥、肌肉松弛、
副作用：順行性遺忘的作用
8.依替唑侖
噻吩環
抗焦慮作用比地西泮強
可抑制腦內去甲腎上腺素的周轉率和肌攣縮
機制是通過對大腦邊緣系統尤其是扁桃核
抑制網狀結構激活系統而產生鎮靜和催眠作用
對精神分裂癥的睡眠障礙有效
小結
7位吸電子取代活性增強
如硝西泮、氯硝西泮、氟西泮
代謝中研究發現，1位脫甲基
3位氧化，仍有活性。
如奧沙西泮、勞拉西泮
副作用小
苯并二氮卓環
1，2位上并合三唑環
增加藥物對代謝穩定性
并提高與受體親合力，活性增強
如三唑侖（精i）、艾司唑侖、阿普唑侖
知識點二、非苯二氮卓類藥物-輪換考點
1.唑吡坦 （精ii）
吡啶并咪唑類
選擇性與苯二氮卓ω1受體結合
口服吸收迅速，生物利用度高。鎮靜催眠作用強，對呼吸系統無抑制，耐受性依賴性低，代謝產物無活性
老年人服該藥的消除半衰期可增加，降低劑量。
特異性好、安全性高
2.佐匹克隆
哌嗪并吡咯酮類
第三代催眠藥，催眠作用迅速；可提高睡眠質量。
作用在gabaa受體-氯離子通道復合物的特殊位點上，有手性中心，中國混旋體，美國僅上市艾司匹克隆
停藥戒斷癥狀，代謝物從唾液排泄口腔有苦味
3.扎來普隆
含有吡唑并嘧啶的雜環
口服吸收迅速，一相代謝較快
副作用低，沒有精神依賴性
臨床用于鎮靜催眠
4.丁螺環酮
抗焦慮
氮雜螺環癸烷雙酮
兩個代謝產物，一個有活性，一個無活性。
口服，生物利用度低。特異性的突觸5－ht1a受體激動劑。無鎮靜催眠作用，不會引起嗜睡的副作用。
適合于駕駛，高空作業等人員使用
例題
下列結構中含有三氮唑結構的藥物有
a.唑吡坦
b. 伊曲康唑
c. 阿普唑侖
d.奧沙西泮
e. 艾司唑侖
答案：bce