第二節 一般雜質的檢查方法

《中國藥典》在附錄中收載了一般雜質的檢查方法。一般雜質的檢查幾乎都用對照品比較法

1. 氯化物檢查法 檢查藥物中的Cl- 比濁度法

(1)原理

Cl- + Ag+ = AgCl ↓

(2)所用試劑：稀硝酸、硝酸銀試液、標準氯化鈉溶液

加稀硝酸的作用：

①避免弱酸銀鹽如碳酸銀、磷酸銀以及氧化銀沉淀的形成而干擾檢查;

②加速AgCl沉淀的生成并產生較好的乳濁。

為了避免光線使單質銀析出，在觀察前應在暗處放置5分鐘。由于氯化銀是白色沉淀，比較適應將比色管置于黑色背景下，從上方向下觀察，可以增加液層厚度。

2. 硫酸鹽檢查法：檢查藥物中的SO42- 比濁度法

(白色沉淀，需在黑色背景上觀察)

加稀鹽酸目的：防止碳酸鋇或磷酸鋇等沉淀生成。使溶液的pH約為1為宜，若酸度過高，可使硫酸鋇溶解度增大，靈敏度下降。

例，檢查硫酸鹽時加入氯化鋇的溶液濃度為

A 10% B 15% C 20% D 25% E 30%

3. 鐵鹽檢查法( Fe3+; Fe2+ ) 屬于比色法

《中國藥典》采用硫氰酸鹽法(SCN-)檢查鐵鹽

Fe3+ + 6SCN- [Fe{SCN}6]3-紅色

(1)硫氰酸鹽(銨)作用：顯色劑，與Fe3+生成紅色[Fe(SCN)6]3-。

(2)稀鹽酸的作用：防止Fe3+水解。

(3)過硫酸銨[ (NH4)2S2O8]的作用：為氧化劑，氧化Fe2+成Fe3+。

(4)需加入過量的硫氰酸銨溶液 原因：Fe3+與SCN-的顯色反應為可逆反應

4. 重金屬檢查法

定義：在規定實驗條件下能與硫代乙酰胺或硫化鈉(S2-)作用顯色的金屬雜質，以鉛為代表。

中國藥典(2010年版)收載有三種方法：

第一法：硫代乙酰胺法; 第二法：熾灼后的硫代乙酰胺法

第三法：硫化鈉法;

(1) 重金屬檢查第一法：即硫代乙酰胺法，適用于溶于水、稀酸或乙醇的藥物，是最常用的方法 比色法

H2S + Pb2+ → PbS↓

在pH 3 ~ 3.5時，硫化鉛的沉淀較完全。采用醋酸鹽緩沖液(pH 3.5)維持酸度。若酸度過大，重金屬離子與硫化氫呈色變淺，酸度太大甚至不顯色。

(2)第二法 將供試品熾灼破壞后檢查或取熾灼殘渣項下遺留的殘渣進行檢查的方法。

①適于：難溶于水或乙醇、能與重金屬離子形成穩定配位化合物而干擾檢查的有機藥物

②原理：熾灼除去藥物干擾，殘渣經處理后同第一法檢查，比色法。

③熾灼破壞藥物的溫度為：500 ~ 600 ℃。

(3)第三法 硫化鈉法

磺胺類、巴比妥類藥物難溶于稀酸，但溶于堿性水溶液， 按第三法檢查重金屬。原理：在氫氧化鈉溶液中，硫化鈉與重金屬離子反應而呈色。比色法。

例，藥物中的重金屬雜質是指

A 在實驗條件下耐高溫的金屬 B 在實驗條件下能使蛋白質變性的金屬

C 在實驗條件下能與金屬配位劑反應的金屬 D 在實驗條件下比重大于5的金屬

E 在實驗條件下能與硫代乙酰胺或硫化鈉作用顯色的金屬

5. 砷鹽檢查法(限量檢查法)

《中國藥典》采用 ①古蔡氏法 ②二乙基二硫代氨基甲酸銀法Ag-DDC法

①古蔡法：金屬鋅與酸作用產生新生態的氫，氫與藥物中微量砷鹽反應，生成砷化氫氣體，遇溴化汞試紙產生黃色至棕色的砷斑，與一定量標準砷溶液同法所得砷斑比較，來判斷砷鹽含量

所用試劑：金屬鋅、鹽酸、KI試液、酸性氯化亞錫(SnCl2)試液、溴化汞試紙、醋酸鉛棉花

應注意：

金屬鋅粒2 g與鹽酸的作用：生成新生態的氫(活潑性氫)

加KI和酸性SnCl2試液：將五價砷還原為三價砷，可加快砷鹽被新生態氫還原為砷化氫的反應速度。

溴化汞試紙的作用：與砷化氫形成呈色的砷斑。

加醋酸鉛棉花：吸收H2S，消除鋅粒或供試品中含有的硫化物所產生硫化氫氣體的干擾。

最佳條件：標準砷斑用2ml標準砷溶液(相當于2g As)制備。

② 二乙基二硫代氨基甲酸銀法(Ag - DDC法)

原理：產生砷化氫以前和古蔡氏法一樣。

砷化氫與Ag - DDC吡啶溶液作用，使Ag -DDC中的銀還原為紅色膠態銀。

6. 干燥失重測定法：主要檢查藥物中的水份，也包括其他揮發性物質如殘留有機溶劑等。

(1)常壓恒溫干燥法：一般105℃。 如含有結晶水，硫酸奎尼丁，要求在120°干燥至恒重。

干燥至 “恒重”的第二次及以后各次稱重間隔為1h。

(2)常壓室溫干燥法

放入有干燥劑的干燥器內，吸收供試品水分。

適用于受熱易分解的藥物：氯化銨、苯佐卡因、硝酸異山梨酯、馬來酸麥角新堿

常用干燥劑：硅膠、濃硫酸、五氧化二磷

(3)減壓恒溫干燥法：適用于熔點低，受熱不穩定但能耐受一定溫度或水分難趕除的藥物。腎上腺素、地高辛

(4)減壓室溫干燥法：適用于熔點低，或不能加熱的樣品，如布洛芬，前列地爾

(5)熱重分析法 (TGA)

熱重法是在程序控制溫度下，測量物質質量與溫度關系的一種技術。

適用于結晶水的測定、貴重藥物或空氣中易氧化藥物干燥失重的測定。

7. 熾灼殘渣檢查法：檢查有機物中混入的各種無機雜質(如金屬的氧化物或鹽等)

屬于直接揮發重量法。

樣品炭化后 + H2SO4濕潤 →700～800℃熾灼至恒重→稱重

若熾灼殘渣需留作重金屬檢查時，則改在500～600℃熾灼至恒重

8. 易炭化物檢查法

檢查藥物中遇硫酸易炭化或易被氧化而呈色的微量有機雜質。

方法： H2SO4炭化后與標準比色液比較(或與對照液比較法)

9. 殘留溶劑測定法

定義：藥物中的殘留溶劑是指在原料藥或輔料的生產中，以及在制劑制備過程中使用的，但在工藝過程中未能完全除去的有機溶劑。

(一)分類

根據有機溶劑的毒性，國際統一將殘留溶劑分四類

第一類溶劑為應該避免使用的溶劑，一般為致癌物或危害環境的物質，共有5種：

苯、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、 1,1-二氯乙烯、 1,1,1-三氯乙烷。

第二類溶劑：應限制使用的溶劑，一般具有非基因毒性，不可逆或可逆毒性。共有27種 ，常見的有：甲苯、甲醇、三氯甲烷、二氯甲烷、正己烷、乙腈。

第三類溶劑：毒性低，對人體危害較小的溶劑

常見的有：丙酮、乙醇、乙醚、乙酸乙酯

第四類溶劑：目前尚無足夠毒理學資料的溶劑

常見的有：石油醚、異丙醚

(二)溶劑殘留量測定方法 各國藥典均采用氣相色譜法檢查殘留溶劑。

進樣方法：頂空進樣、溶液直接進樣

檢測器：一般使用氫火焰離子化檢測器，對于鹵代的溶劑如三氯甲烷，也可以使用電子捕獲檢測器。

10. 溶液顏色檢查法：控制藥物中有色雜質含量方法，采用三種方法檢查

第一法：與標準比色液比較法

第二法：可見分光光度法

第三法：色差計法：當目視法不易比較時，可采用該法比較

11. 澄清度檢查法 比濁度法

檢查藥物中的微量不溶性雜質，注射劑的原料藥應作此項檢查。

第三節 特殊雜質的檢查

知識點一、雜質檢查項目與限度

1.確定藥品中雜質檢查項目的原則

①對于表觀含量在0.1%及以上的雜質及表觀含量在0.1%以下的具強烈生物作用的雜質或毒性雜質，應予定性或確證其結構。

②共存的異構體和抗生素組分一般不作為雜質檢查項目，作為共存物質。

③殘留溶劑，根據生產工藝中所用的有機溶劑及殘留情況，確定檢查項目。

2.質量標準中雜質限度的制定

新藥的雜質限量是在一系列的藥理毒理及臨床研究來驗證該藥品的安全有效性基礎上進行的。

二、雜質檢查方法

有機雜質檢測一般多采用HPLC、有時也多用TLC、GC等其他方法。

特定雜質中的未知雜質的定量可用主成分自身對照法進行計算。

習題：

(單選)1.熱重分析法是測量

A 物質的質量與溫度關系的方法

B 物質的熔點與溫度關系的方法

C 物質的旋光度與溫度關系的方法

D 物質的質量與時間關系的方法

E 物質的熔點與時間關系的方法

2.藥物殘留溶劑測定法中，按國際統一劃分，苯屬于

A 第一類溶劑 B 第二類溶劑 C 第三類溶劑

D 第四類溶劑 E 第零類溶劑

(多選)3.重金屬檢查常用的顯色劑是

A 硫酸鈉 B 亞硫酸鈉 C 硫化鈉

D硫化銨 E硫代乙酰胺

(B型題)

A 不溶性雜質 B 遇硫酸易炭化的雜質

C 水分及其他揮發性雜質 D 有色雜質

E 硫酸鹽雜質

以下檢查的雜質是

4.易炭化雜質檢查法

5.干燥失重測定法

6.澄清度檢查法

7.溶液顏色檢查法

(X型題)8.雜質限量常用的表示方法有

A mg B ng C mol/L D 百萬分之幾 E 百分之幾

答案： A A CE BCAD DE

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